自2020年Nature立即新闻乳硝化作用掩盖，乳酸这点“产生废物回收”一跃成“神秘宝藏小分子式”，真的“多年窗下无人化问，一跃出名八方知”。殊不意，身为三羧酸循环法（TCA）后面货物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有一致的际遇，从一会开使的“另作它用”，到现今看见其首要的微分子生物学功能表，尤其是在免疫细胞调空实验区域。昨天，今天陪我来熟知 看看衣康酸的“上一世”与“今世”。

01、衣康酸的看到与未来发展

衣康酸的发展能否起源于到19世际3080年代（图1）。开刚开始首要做的极为重要的有机化学拆分和化工类生产加工材质被熟识。1840年，欧洲德国社会学家Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热拆分表现的乙酰乙酸，兼具新排顺顺乌头酸（aconitate）的英语英文字程序，将该乙酰乙酸重新命名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的提升经历作文了从真正的工业品用途到进行基本概念其海洋生命菌物学实用的功能的变化。陪你到近几十年，菌物医学家们才发掘衣康酸长期存在于母乳喂养甲壳两栖动物巨噬细胞系内，和就是一种有着重点免疫抗体检测国家宏观调控实用的功能的分泌有机物。201三年，Michelucci等等反映了母乳喂养甲壳两栖动物中衣康酸的海洋菌物炼制手段。自那往后，广泛探析着重于了衣康酸在免疫抗体检测想法、分泌和感染互相主要原则的重点使用，探析关注度不断增长（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究方案准确日程表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化装饰医学文献调查统计

02、衣康酸在各种慢性病探索中的软件

为TCA循环系统中的后面分解产生物，衣康酸调结分解产生、抗体检测和支原体感染支原体两者之间的共同角色，为方法抗体检测支原体感染支原体性肠道问题出具了带替方法营销方式。Lampropoulou几人第一次 材料冠状动脉输注DMI可极大减少小鼠梗死这段时间内的心梗占地，此以后发表文章了好几篇医学论文，新闻报导了在各式支原体感染支原体性肠道问题的昆虫整治中争取ITA或其有机化学修饰语诞生物的方法益处，有抗病力毒和细茵感染支原体，以消除斑秃、血糖高、弹性纤维化、小心肝囊胚移植、I/R损坏、臃肿症、骨骨骨关节炎、神经系统退行性肠道问题、败血症、恶性肉瘤等(表1-2)。他们调查特别强调了对于ITA的诊治在差异肠道问题背静下避免支原体感染支原体和关联病症的常见成长性。然而，之前的调查表述，在小鼠整治中，IRG1遗传基因的缺少大幅度降低了肉瘤衍生并改善了抗体检测方法的功能主治。一直以来，他们知道为在医学区域中宇宙探索对ITA数据信号的方法营销方式出具了真令人相信的概念基础理论。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以及衍生品物在与众不同急病对模型中的参入制度

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸和其在癌症复发中的使用

03、衣康酸的生物技术自动合成与细胞代谢

衣康酸是TCA反复的前面产品，由抗体力初次应答表观遗传1（IRG1）商品代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧发生。乳期小动物组织神经元，主耍是骨髓组织神经元，发生ITA用于抗体力反映的一个分，并合理利用它来自动调节真菌感染。在发生ITA的组织神经元中，ITA使用被分解转换成新陈分泌可在三歩反映使用：最先ITA转换为衣康酰辅酶a，然而衣康酰辅酶a水合为柚子汁酰辅酶a，结果柚子汁酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，差别由虎珀酰辅酶a镶嵌酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子汁酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也被称为柚子汁酰辅酶a裂解酶）离子液体。也许甲苯酸不错进各方面新陈分泌经由，具有TCA反复(图3)，但尚不了解ITA使用被分解转换成新陈分泌会不会能够真菌感染前一天抗体力组织神经元的热量和微生物镶嵌标准。

图3：衣康酸的代谢率非常像物和ip产业物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在组成部分的上，衣康酸是一个种富含α,β-不饱满烯烃的五碳二羧酸，它在组成部分的累似于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等另一分泌物，为其恶性竞争性抑制作用糖分泌的过程中最为关键的酶保证组成部分的框架，而使参与进来受损细胞分泌重和程序编写。衣康酸的酯化产菌物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般来说主要用于在身体之外和人体摸拟其菌物效果，而是它是兼备高的膜固化性，且与衣康酸菌物学工作类同，4-OI可在胞内还原成为衣康酸，这为衣康酸的国药新产品研发保证了其他机会，也为通过衣康酸的新方式指路明了导向。

04、衣康酸的效用靶点和效用机能

与基本都数某些中消化吸收物不一样的，ITA不组织与能力消化吸收或生态学合出涉及到的的消化吸收途经，这反映出它很有可能必要独有于中消化吸收切实发挥其功效。过往第二几年的科研察觉，乳期生物神经组织中生产的ITA是 的一种预警团伙，经由组合和应响不一样的靶核营养素的功效来转换器天然免疫力反馈迟钝(图4)。① ITA抑止消化吸收酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，诱发虎珀酸积聚，变神经组织消化吸收。② ITA非常延伸态学影响共价核营养素质烷基化。KEAP1 E3泛素拼接酶的烷基化抑止KEAP1介导的NRF2可降解并成功激活NRF2介导的空气氧化应激性反馈迟钝。③ ITA抑止TET DNA双加氧酶，提高DNA甲基化，转换器表观遗传表明。④代谢分泌型ITA是 G核营养素偶联肾上腺素受体(GPCR)核营养素OXGR1的开心剂，提高Ca2+预警径路。询问ITA组合对以上核营养素质的转换器，不单对ITA在天然免疫力转换器中的功效，同时对其内在的的医疗采用都有着必要重要性。

图4：衣康酸的用处靶点和用处系统

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是使用迈克尔加强作用（Michael addition reaction）烷基化绘制有关的核蛋白的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA和其诞生物的的用途靶点和的用途体系

05、經典期刊论文分享视频

文献综述一

国外英文网站标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名字关键词：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

调查相关内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 核蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

资料二

英文怎么说一级标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

英文版名称：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

科学研究资源：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

学术论文三

英文字母关键词：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文版标题格式：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

学习介绍：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸是一种直被看做是很注重的医药化工类产品，近三这几年来科研灵魂存在衣康酸可在蒲乳期两栖动物身体内部合出，是三羧酸循环系统的很注重ip产业物，拥有天然免疫系统调整亲水性的内源排泄转化物小大分子，导致更受关注公众号。衣康酸没有饱合点二元酸，包含的的不饱合点双键、羧基和羟基为其带去了温顺生物学的性质，结构类型设计中的亲电性α,β-不饱合点羧酸结构类型设计对球高球蛋白上的亲水性半胱氨酸残基开展烷基化掩盖（迈克尔加持反响），这些汉语翻译后掩盖被被称作“衣康酸掩盖（itaconation）”，接着直接影响球高球蛋白功能模块，调整天然免疫系统回话和排泄转化路径，为四种疾患药研发项目管理给出新难点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医美绝对性参考值靶向疗法治疗消化吸收组(QMT1000)和精力消化吸收靶向疗法治疗消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法一定定量分析检查。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸体现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

符合论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145