在淋巴结肿瘤免疫抗体检测治愈前沿技术，淋巴结肿瘤细胞刺激染色体3（LAG3）是继PD-1、CTLA-4后的3、大免疫抗体检测查检点，其工作改善缘由长远悬而未决。过去的设计异常于缺失马上数字信号读数和配体工作的争议性，难以揭示LAG3该怎样确认配体构建捕获调控性工作。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell刊物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，经过泛素化呈现组学与深奥度球脂肪酸组学的高度梳理，头次制图了LAG3刺激的动向呈现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体构建勾起LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高准确度度泛素化呈现组学技术性，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体切合引发LAG3的怏速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非挥发性泛素化启用LAG3的功能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，蕴含了泛素化依据位置位阻毁掉膜运用、释放出可抑制手机信号的分子结构结构。

图2 泛素化以不信任球蛋白淀粉水解的措施调低LAG3性能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL氏族E3接触酶的交叉房产调控

利用TurboID挨近标示球营养物质组学技术应用（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和缓和特点

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

甲壳动物模板与临床实验导出意义

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共呈现高的朋友T细胞核衰退象征TOX有效上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为肿瘤免役进行治疗中的不确定生物技术标识物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本深入分析采用泛素化表达组学重设动态数据表现旋钮、淀粉酶质组学讲解E3接连酶网络数据，模式折射出了LAG3刺激的团伙逻辑关系。该效果不止为免役排查点工作机制深入分析保证了多个学合并的科技模版网站，愈来愈靶点泛素化环路的治療中成药定制的开发及我们分段方法确定了团伙理论知识。今后，应对泛素化环路的治療中成药需求或改进型抗体阳性定制的开发，已成定局突破自我现存免役排查点方式的没有响应难题，为精准服务恶性肿瘤免役治療植入新电能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸钝化还原系统国产淡化（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化表达等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

考生毕业论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014