心肌玻璃玻纤化是有很多心室病毒恶意疗效的重中之重重要因素，迄今为止较弱同时而对成玻璃玻纤癌细胞的特效软件进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅论述了心肌钎维化的讴歌rlx致病措施，还发觉了一大款已将建口服药物的新借款用途，为这类困境带去了的提升性应对细则。

论述最后

01、核心内容靶点

SNO-PKM2在心肌氯纶化中特情人增加

研究通过S-亚硝基化淡化胆固醇质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方式于CFs、心肌组织细胞中未加测到，称得上主导钻研对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，否认NO是绘制源于。一种遇到内容中第一次了解SNO-PKM2是心肌钎维化的炎症因子朋友绘制球蛋白，为系统探讨更改重点靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏化学纤维化历程中变高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是根本作用位点

经由液质色谱-电容串联质谱介绍，靶向亲子鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖关健位点。功效印证表明，缄默内源性PKM2后，经由表述Cys49/326S双基因变异体（MUT）可可以中医AngII引发的SNO-PKM2上升，并压制CFs成功激活logo物α-SMA表述，且不后果基线程序下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03功能模块效用

SNO-PKM2仰制PKM2可溶性驱动安装CFs激活码

型式研究分析凸显Cys49和Cys326为于PKM2促使型式域，绘制后会直接较低PKM2酶渗透性，破碎其高渗透性四聚体型式（双突变率体可灰复）。职能上，SNO-PKM2利用缓和PKM2，吸引糖酵解不利、磷酸戊糖前提条件成功激活的分解重程序编写，同时引致线粒体耗氧率较低、ROS身高、膜电势不见，决定促进改革CFs增值能力及向肌成棉纤维上皮细胞两极分化。心衰患有心肌组织安排中PK酶渗透性明显小于供体，查证了相应职能修改。

图3 SNO-PKM2提高网站心脏，十分重要成仟维体癌细胞向肌成仟维体癌细胞细胞分化

04、大分子新机制

GSN依赖性路线控制线粒体神经太过紧绷瓦解

经由天然免疫共析出依照在一起质谱介绍，需求出与PKM2彼此的作用的凝溶胶血清（GSN）为层面中游分子结构。實驗查证，AngII促使后，PKM2与GSN依照在一起减小，GSN与扭矩相关内容血清1（DRP1）依照在一起增进。策略上，SNO-PKM2经由减小PKM2四聚化，释放出来GSN，加快DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转化，导至线粒体适度瓦解，终究提高CFs。敲低GSN或可以抑制CaMKII可中医该工作，反转氯纶化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依赖感性手段介导DRP1的线粒体转位

5、人体认可

PKM2敲除变重钎维化，突变率体可解救

建设方案CFs特喜欢的人PKM2必备条件性敲除（cKO）小鼠，TAC技手木后表明：cKO小鼠肝脏弯曲/舒张用途加剧（EF、FS大大减少，E/E’增多），心肌肥大、胶原岩浆岩相关性增多，证明CFs中PKM2不足减少纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双突然变化体后，上述内容病症表型均相关性逆袭，而转染野山型PKM2无该使用效果，时心肌组识中SNO-PKM2水平方向、线粒体分化系数恢复一般一般。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠会发生肾脏肥大和肾脏纤维材料化

06、调理竟争力

mitapivat用量忽略性消除氯纶化

身体實驗体现 ，mitapivat服用量忽略性变高PKM2活性酶，下降人造化学纤维化标志图片物把你想表达出来；体中實驗中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，日常两回）后，心室能力、心肌肥大及人造化学纤维化均不错优化（P<0.0001），高服用量可以使EF、FS近乎平常质量。最后，mitapivat具备預防（TAC后之后给药）和治愈（TAC后2周给药）功用，且无比较突出肝肺肾副功用。

图6 mitapivat预治理 避免了TAC帮助的心肌植物纤维化和心血衰弱

新闻稿件工作小结

本实验第一回具体分析“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌仟维化”的完整篇考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌体现，可以通过促使其活性氧与四聚化、不干扰GSN之间效果，驱动软件DRP1介导的线粒体导致过度瓦解，终极激话CFs。PKM2激话剂（更是是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理信号通路，合理有效可以仟维化。mitapivat已用诊疗用，健康实用性很明确，力争快推广至心肌仟维化诊疗实验，为这种缺失靶向医疗医疗的妇科疾病能提供新战略。

拜谱个人心得体会

该探索第一次阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1信号信号通路驱程线粒体过分裂变，既定解锁心肌成黏胶植物玻纤上皮细胞影起心肌黏胶植物玻纤化；FDA应用中药mitapivat可采用解锁PKM2恰恰能阻隔该信号信号通路，为心肌黏胶植物玻纤化具备新进行治疗方法。

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规范医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.