去势反抗性前例腺癌（CRPC）是前例腺癌重大突破的终末阶段性，其重点驱动下载影响因素为雄肾上腺素肾上腺素受体（AR）4g移动信号环路再解锁。AR4g移动信号减缓剂（如恩杂鲁胺）虽能是暂时性减缓CRPC重大突破，但耐药肺结核率高，己成为临床药学治療的重点瓶颈。

2025年10月23日，东南一本本科大学/山大齐鲁/江苏一本本科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研发报告单

01.几组学深入分析锁住ZDHHC2为关键性系数

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC神经元在恩杂鲁胺医疗后的存活率

02.ZDHHC2的转录控制

能够ChIP-Atlas感觉FOXA1、AR等有机会监测ZDHHC2，ChIP-seq界面显示FOXA1在ZDHHC2启用子的占用率更为明显变高，而AR无地域差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均更为明显下降ZDHHC2的mRNA及血清级别（图2E-H），过表达爱FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融入TET2方可监测ZDHHC2，且TET2用处不依懒其酶活（图2K-L）；且感觉FOXA1/CXXC5/TET2混合物能够强化ZDHHC2启用子区H3K27ac级别，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC细胞系中，ZDHHC2人类基因的转录水平面调整

03.ZDHHC2用抑制性铁消失有利于促进抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2上皮肿瘤人体细胞蛋白酶组呈现，铁枯死关键问题性驱程指数公式ACSL4偏态上浮（图3C），脂质组呈现脂质代谢率功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理 （ZDHHC2治理和改善剂）可偏态加大CRPC上皮肿瘤人体细胞的脂质过阳极氧化水准、MDA硫含量、脂质ROS，缩减上皮肿瘤人体细胞生存（图3H-J）；ZDHHC2过表达方法可大幅度降低可以达到铁枯死完成指标，持续线粒形体态（图3K-L）；铁枯死治理和改善剂（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对神经敏感CDX绘图的抑瘤目的，关系证明铁枯死是恩杂鲁胺的疗效的关键问题性介导问题。

图3 ZDHHC2能够 仰制脂质过氧化的物导出和铁致死，提高网站恩杂鲁胺耐药力性

04.ZDHHC2根据USP19增强ACSL4泛素-蛋白酶酶体生物降解

ZDHHC2仅后果ACSL4血清含量（不后果mRNA），泛素-血清酶体调整剂（MG132）可逆转转ACSL4降解塑料塑料，而自噬调整剂（Baf-A1）错误，证明文件其调整依靠泛素化降解塑料塑料（图4A-C）；棕榈酰化血清组需求到4个泛素对应血清，仅敲低USP19可减少ACSL4血清含量（不后果mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4同时主动用（GSTpull-down/PLA印证），经过调整ACSL4的K48位泛素化延长了其半衰期（图4H-I、4O-Q）；走在前列腺癌组织化集成ic表示ACSL4与USP19血清含量正对应，与ZDHHC2负对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2采用USP19增强ACSL4的泛素-蛋白酶酶体化学降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随时切合，切合区域内为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT调查关系证明材料USP19有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择显现，仅ZDHHC2敲除可偏态大幅度降低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表答可改善其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及突然变化调查关系证明材料，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化技术水平偏态大幅度降低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的构建

ZDHHC2过呈现可极大减少USP19与ACSL4的主动能力，TTZ1操作或ZDHHC2敲除则改善该能力（图6A-C）；USP19C152S基因变异体与ACSL4通过更强，可相关性改善铁生亡、升降恩杂鲁胺脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁生亡激活码，单位证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的活性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的双方的功效，以求按照调节铁身故来促使抗药理作用

07.ZDHHC2治理和改善剂TTZ1的成效与安全管理性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不想应响ACSL4品质、铁阵亡完成指标及恩杂鲁胺灵敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1灵敏/抗药性肺结核肺结核受损细胞及恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核PDX类别中，TTZ1可明显还原ACSL4品质、更改密码铁阵亡、大逆转抗药性肺结核肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺协力用不应响小鼠身高、肾脏工作（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺正确处理后使得CRPC肿瘤细胞的成活

软文工作小结

本学习采取去势抗拒性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性事情，凭借两组学介绍发现了棕榈酰移动酶ZDHHC2是关键点推动因素，造成 恩杂鲁胺抗药性性；学习的团队開發的ZDHHC2特喜欢的人调节剂TTZ1可在CRPC组织细胞系和用户从何而来异种冻胚移植（PDX）沙盘模型中倒转恩杂鲁胺抗药性性，得知ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药性性的常用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常的过体现，并抑止铁致死规则图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物学可供应的软件热门面、技能采集体系最稳定的半胱氨酸绘制系的软件，是指棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、钝化抹除、悬浮巯基，累积了多样化的的项目临床经验，注力一系短文发表过。用作脂质新陈新陈代谢转化测量方向的深入者，拜谱微生物学创建了加强的脂质新陈新陈代谢转化消除方案怎么写一般包括:MLT4500医美mtk芯片量靶向疗法药物疗法疗法疗法脂质组、PLT5500仿真植物mtk芯片量靶向疗法药物疗法疗法疗法脂质组、靶向疗法药物疗法疗法疗法脂质组（2500+）、短链皮下乳酸酸、悬浮皮下乳酸酸靶向疗法药物疗法疗法疗法新陈新陈代谢转化组各种非靶向疗法药物疗法疗法疗法脂质组、热情接待咨询服务，企业合作共研!

分类论文文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（可以论文参考文献资料有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）